醫用(yong)藥品凍(dong)干機(ji)設備GMP驗證(zheng)的(de)步驟及(ji)內容！

一、 制藥裝(zhuang)備的(de)驗證

《藥品(pin)生產質量管理規范（1998年修訂版(ban)）》關于第(di)四(si)章設備的要求摘抄如下(xia)：

第(di)三十一條：設(she)備設(she)計、選型、安裝應符合生產要求，易于(yu)清洗、消毒或滅(mie)菌，便于(yu)生產操作和(he)維修(xiu)、保養(yang)，并(bing)能防止差錯和(he)減少污染。

第三(san)十二條：與藥(yao)(yao)品(pin)直接接觸的設備表面(mian)應(ying)光潔、平(ping)整、易清洗或(huo)消毒、耐腐(fu)蝕，不與藥(yao)(yao)品(pin)發生(sheng)化學變化或(huo)吸附(fu)藥(yao)(yao)品(pin)。設備所(suo)用的潤滑劑(ji)、冷卻(que)劑(ji)等不得對藥(yao)(yao)品(pin)或(huo)容器造成(cheng)污(wu)染(ran)。

第三十三條：與設備連(lian)接(jie)的主要(yao)固(gu)定管道應標明(ming)管內物料名稱、流向。

第三十(shi)四條：純化水(shui)、注射(she)用(yong)水(shui)的(de)(de)(de)制備、儲存和分(fen)配應能防(fang)止微生物的(de)(de)(de)滋(zi)生和污(wu)染。儲罐和輸(shu)送管(guan)道所(suo)用(yong)材料應無(wu)毒、耐腐蝕。管(guan)道的(de)(de)(de)設計和安(an)(an)裝應避免(mian)死(si)角、盲管(guan)。儲罐和管(guan)道要規定(ding)清(qing)洗、滅菌周期(qi)。注射(she)用(yong)水(shui)儲罐的(de)(de)(de)通氣(qi)口(kou)應安(an)(an)裝不脫落纖維的(de)(de)(de)疏水(shui)性除菌濾器。注射(she)用(yong)水(shui)的(de)(de)(de)儲存可(ke)采用(yong)80℃以上(shang)保(bao)溫(wen)、65℃以上(shang)保溫循環(huan)或4℃以下(xia)存放。

第(di)三十五條：用(yong)于生產和檢驗的儀器(qi)、儀表(biao)、量具、衡器(qi)等，其(qi)適用(yong)范圍和精密度應符合生產的檢驗要求，有明顯的合格標志，并定(ding)期校(xiao)驗。

第三(san)十六條：生產設(she)(she)備(bei)(bei)應有(you)明顯的狀態標(biao)志，并定期維(wei)修(xiu)、保(bao)養和驗證。設(she)(she)備(bei)(bei)安裝、維(wei)修(xiu)、保(bao)養的操作不(bu)得影(ying)響產品的質量。不(bu)合(he)格(ge)的設(she)(she)備(bei)(bei)如有(you)可(ke)能應搬出(chu)生產區，未搬出(chu)前應有(you)明顯標(biao)志。

第三十七條：生產、檢(jian)驗(yan)設備(bei)均應(ying)有使用、維修(xiu)、保養記錄，并由(you)專人(ren)管理。

制藥裝備主(zhu)要圍(wei)繞以上七個方面展開實施驗(yan)證(zheng)。對于驗(yan)證(zheng)的信(xin)息(xi)可(ke)從(cong)國(guo)(guo)內(nei)、國(guo)(guo)外相關資料信(xin)息(xi)獲得。

如：《制藥企業(ye)GMP管理實用指南》鄧海根主編，中國計量(liang)出版(ban)(ban)社(she)出版(ban)(ban)；

《藥品生產質量(liang)管(guan)理工程》（國家藥品監督(du)局培訓中(zhong)心組織編寫）朱世斌主(zhu)編，化學工業出版社出版。

《藥(yao)(yao)品生產驗證指南》由國家(jia)醫藥(yao)(yao)管理(li)局推行GMP、GSP委員會編，中(zhong)國醫藥科技出版(ban)社出版(ban)。

《藥(yao)品GMP文(wen)件(jian)化教程》李鈞編著，朱世(shi)斌主審。中國醫藥(yao)科技出(chu)版社出(chu)版。

《無菌(jun)制藥(yao)工(gong)藝的驗證》【美】弗里(li)德(de)里(li)克(ke)·卡(ka)利(li)登、詹(zhan)姆斯·艾蓋(gai)洛柯編(bian)，上(shang)海科學普及(ji)出版社(she)出版。對制藥工藝驗(yan)證(zheng)(zheng)作了詳細(xi)介紹。與凍(dong)干機有(you)關的(de)驗(yan)證(zheng)(zheng)可參見(jian)對冷凍(dong)干燥工藝的(de)驗(yan)證(zheng)(zheng)。

《制藥(yao)機(ji)械GMP技術（宣傳資料匯(hui)編）》由上(shang)海醫藥設計院，國家經貿委制藥機械技術中心站出版式，傳遞蕞新國內制(zhi)藥機械GMP相關技術。

*曰美歐關于凍干藥品無菌(jun)要求的規定：

1） EU-GMP Annex1 9/’03改定

2） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

二、凍干機驗證：

   冷(leng)凍干(gan)(gan)燥(zao)(zao)技術(shu)因其具(ju)有(you)在(zai)低溫度下(xia)進(jin)行(xing)干(gan)(gan)燥(zao)(zao)，對于許(xu)多熱(re)敏物(wu)質(zhi)不會發生變性或(huo)失(shi)去(qu)生物(wu)活力(li)，且(qie)物(wu)質(zhi)中的一些揮發性成(cheng)份損失(shi)小(xiao)；在(zai)干(gan)(gan)燥(zao)(zao)過程中微生物(wu)的生長和酶(mei)的作用幾乎不變，保(bao)持了原來的結構(gou)；干(gan)(gan)燥(zao)(zao)后的物(wu)質(zhi)疏松多孔復水性好；制成(cheng)品為干(gan)(gan)粉狀(zhuang)態，穩定(ding)性好，易于長期(qi)保(bao)存其有(you)效成(cheng)份。因此凍干(gan)(gan)技術(shu)在(zai)制藥企業得到廣泛應用。凍干(gan)(gan)機是凍干(gan)(gan)生產過程中的主要工藝裝備， 制品中(zhong)的水分(fen)由它來去除。制品在凍干腔室內的無菌狀(zhuang)態下完成干燥(zao)、解吸，除去水分(fen)和全壓塞等操作。

   由(you)于藥(yao)物(wu)制品(pin)的(de)多(duo)樣(yang)性，以(yi)及制造工藝過程的(de)差異和一些行業(ye)的(de)特殊要求，導致(zhi)對制藥(yao)裝備(bei)有一些特別的(de)要求。在這類要求中，尤其以(yi)藥(yao)品(pin)生產質量管理規范（GMP）蕞為突出。《制藥裝備實施GMP指南》中第(di)三篇《制劑(ji)機(ji)械(xie)》，第(di)四章(zhang)《粉針劑(ji)械(xie)與設備》，第(di)九節《冷凍(dong)干燥(zao)機(ji)》（作者西(xi)南藥業股份有限公司 錢應璞）中，圍(wei)繞凍(dong)干機(ji)怎樣來(lai)適應GMP規范的要求，及凍(dong)干機的驗證作了詳細介紹。

   現有國(guo)內(nei)(nei)凍干機(ji)的(de)驗(yan)(yan)證主要結合國(guo)內(nei)(nei)大型(xing)先進制藥廠、外資企業、藥機(ji)廠的(de)經驗(yan)(yan)及進口凍干機(ji)的(de)相(xiang)關驗(yan)(yan)證經驗(yan)(yan)，再根據(ju)、國(guo)內(nei)(nei)的(de)相(xiang)關資料匯總(zong)成驗(yan)(yan)證方案實施驗(yan)(yan)證。

   安裝確(que)認(ren)(ren)、運(yun)行(xing)確(que)認(ren)(ren)和性能確(que)認(ren)(ren)一般(ban)由(you)藥(yao)(yao)機廠(chang)和制(zhi)藥(yao)(yao)廠(chang)共同完(wan)成。藥(yao)(yao)機廠(chang)通過運(yun)行(xing)確(que)認(ren)(ren)，將凍(dong)干機調(diao)至適當的工作狀(zhuang)態，同時培訓(xun)了用戶的人員(yuan)，制(zhi)藥(yao)(yao)廠(chang)的人員(yuan)則通過運(yun)行(xing)確(que)認(ren)(ren)學習(xi)了操作、曰常維護(hu)保養的技巧(qiao)并進行(xing)了驗收。

圖6-2凍干(gan)機驗證(zheng)步驟

在(zai)此主要介紹(shao)凍干機(ji)驗(yan)證的設計確認(ren)（DQ）、安裝(zhuang)確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能(neng)確(que)認（PQ）四部分內容以供參考。

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1）設計(ji)確認(ren)（DQ）：通(tong)常指對(dui)(dui)項目設(she)計方案的(de)(de)預審查。包括(kuo)平面布(bu)局、水系統(tong)、凈化空調系統(tong)、待訂購設(she)備對(dui)(dui)生產工藝適(shi)用性(xing)的(de)(de)審查，及對(dui)(dui)供應廠商的(de)(de)選定。設(she)計確(que)認被認為是項目及驗證(zheng)的(de)(de)關鍵要(yao)素，因為設(she)計方面的(de)(de)失誤往(wang)往(wang)會造成事后(hou)難以(yi)彌補的(de)(de)先天性(xing)缺陷。

    對(dui)(dui)于制藥設(she)備，由于品種多，且涉(she)及專業(ye)面較廣，制藥廠(chang)不(bu)可能全掌(zhang)握，所以(yi)一般設(she)計確認(ren)采用兩種方(fang)式進(jin)行，一種對(dui)(dui)于特(te)別(bie)熟(shu)悉的(de)設(she)備可將設(she)計思想、理念(nian)、達到的(de)標準要(yao)求、使用條件告(gao)知(zhi)(zhi)藥機(ji)廠(chang)，待設(she)計好后由雙方(fang)對(dui)(dui)設(she)備進(jin)行預(yu)確認(ren)。另一種對(dui)(dui)不(bu)熟(shu)悉的(de)設(she)備可將使用條件，要(yao)求達到的(de)性能指標告(gao)知(zhi)(zhi)藥機(ji)廠(chang)，委(wei)托藥機(ji)廠(chang)設(she)計確認(ren)。

    設計(ji)凍干機時，首先要(yao)(yao)考慮到目的和要(yao)(yao)求，技術性(xing)能要(yao)(yao)有一定的先進性(xing)、滿足合同要(yao)(yao)求的各項(xiang)指(zhi)標，從選材、設計(ji)結(jie)構、各系統性(xing)能方面確認是否(fou)適合制藥廠(chang)的生(sheng)產工藝、便于安裝(zhuang)、維(wei)修保養、清(qing)洗、消毒等(deng)方面的要(yao)(yao)求，以滿足GMP的(de)要(yao)求。

表(biao)6-3

2）安裝確(que)認（IQ）：主要是(shi)指(zhi)機器設(she)備安裝后進行(xing)的各種系統檢查及技術資料的文件化工作。

      IQ1（作為(wei)藥機廠需(xu)確(que)認(ren)的內容(rong)）：在公司進行安裝確(que)認(ren)，確(que)保(bao)機器各部件、系統按(an)設計圖紙要(yao)求組(zu)裝,以達到設備的性(xing)能(neng)要求(qiu)，保證設備調試運行正(zheng)常。

IQ2（作為制藥廠需確認的內容(rong)）：

      1、 凍(dong)干機所提供技(ji)術資(zi)料的(de)(de)(de)核查(cha)，（如設備(bei)、儀表、材料的(de)(de)(de)合(he)(he)格證書(shu)、設備(bei)總圖、操作說(shuo)明、安裝說(shuo)明書(shu)、備(bei)品備(bei)件清(qing)單(dan)、產(chan)品裝箱清(qing)單(dan)等，）確認是否齊全，并根據所提供的(de)(de)(de)資(zi)料對設備(bei)、備(bei)品備(bei)件的(de)(de)(de)檢查(cha)驗收，檢查(cha)到貨(huo)(huo)與(yu)清(qing)單(dan)是否相符、是否與(yu)訂貨(huo)(huo)合(he)(he)同一致。

       2、 設(she)備的(de)(de)安裝(zhuang)(zhuang)檢查(cha)：設(she)備的(de)(de)安裝(zhuang)(zhuang)位置是(shi)否合適，配套的(de)(de)公用(yong)工程、管路焊接是(shi)否光潔，所配備的(de)(de)儀表精度是(shi)否符(fu)合規定要求，安裝(zhuang)(zhuang)是(shi)否符(fu)合供方提出的(de)(de)安裝(zhuang)(zhuang)條(tiao)件。

表6-4 安裝確認

3）運行(xing)確認（OQ）：為證(zheng)明設備(bei)或(huo)系統達到設定要求而進行的各種運行試(shi)驗及文(wen)件(jian)化工(gong)作。

安(an)裝(zhuang)確(que)認合格(ge)后再進行(xing)運行(xing)確(que)認,按(an)調試程(cheng)序(xu)對(dui)機器進行調試后(hou),按凍(dong)干機操作(zuo)規程操作(zuo)確認凍(dong)干機空載(zai)各(ge)項(xiang)技術指標(biao)能否達到設定要求的一系列活動。

表6-5運行確認

4）性能(neng)確(que)認（PQ）：就生產工(gong)藝而言(yan)常指模擬生產試驗。

    通過(guo)模擬生產考察凍干(gan)機運行的可靠(kao)性(xing)、主要運行參(can)數的穩定(ding)性(xing)，證明凍干(gan)機是否達(da)到(dao)設計標(biao)準和(he)GMP有關(guan)要求(qiu)而進行的系統性檢查(cha)和試(shi)驗(yan)。性能確認時至少應草(cao)擬好有關(guan)的標準操作(zuo)規程和批生(sheng)產(chan)草(cao)案，按草(cao)案的要求(qiu)操作(zuo)設備，觀察、調試(shi)、取樣并記錄(lu)運(yun)行參數。

   ; 在(zai)我公司（藥(yao)機廠）凍干機通常用水代(dai)替制品(pin)進行蕞大捕水量(liang)試驗(yan)。

    在制藥(yao)廠根(gen)據產(chan)品的特點設計工藝運行條(tiao)件，所用原料(liao)多數情況下可用替代(dai)品替代(dai)，且(qie)模擬生(sheng)產(chan)至少應重復三次。但(dan)對于已(yi)使用過同類凍干機(ji)，且(qie)凍干機(ji)運行較穩定(ding)，人員已(yi)有一定(ding)同類設備實際運行經驗的生(sheng)產(chan)線，也可跳過模擬生(sheng)產(chan)，直接進行試生(sheng)產(chan)。

表(biao)6-6 性(xing)能確(que)認

5）產品驗證（PV）：指在特定監控條件下的(de)試(shi)生(sheng)產(chan)。在試(shi)生(sheng)產(chan)期(qi)間，為(wei)了在正式投入常規生(sheng)產(chan)時能確有把握地控制生(sheng)產(chan)工(gong)藝，往(wang)往(wang)需(xu)要抽取較(jiao)多樣品，包(bao)括半(ban)成品及環境(jing)監控（必要時）的(de)樣品，并(bing)需(xu)對(dui)試(shi)生(sheng)產(chan)獲(huo)得的(de)產(chan)品進行加速穩(wen)定性(xing)考察試(shi)驗。

    除(chu)以上提到的(de)驗證(zheng)(zheng)內容外，凍干機(ji)(ji)還(huan)有(you)一些要求更加詳(xiang)盡的(de)驗證(zheng)(zheng)內容：如對凍干機(ji)(ji)滅菌效果的(de)驗證(zheng)(zheng)；在位清洗驗證(zheng)(zheng)；氣(qi)體(ti)過濾(lv)器性能驗證(zheng)(zheng)；控(kong)制程序驗證(zheng)(zheng)；凍干曲線(xian)驗證(zheng)(zheng)等等，有(you)關內容可參見相關資料(liao)。

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